【編者按】學習了前一篇膜性腎病治療標準臨床實踐|NDT:膜性腎病治療標準后，這篇2022年發表的關于利妥昔單抗難治性膜性腎病也值得學習。
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Front. Immunol. 2022，13:859419.摘要
原發性膜性腎病（pMN）是一種自身免疫疾病，其特征在于靶向足細胞抗原的自身抗體導致補體激活和腎小球基底膜損傷。pMN是無糖尿病成年人腎病綜合征的最常見原因。預后標志物的鑒定從根本上改變了pMN的愿景，并使KDIGO指南在2021年根據對腎功能進行性喪失風險的評估朝著更個性化的管理方向發展。pMN作為抗體介導的自身免疫性疾病的認識使利妥昔單抗等免疫抑制藥物的使用合理化。
利妥昔單抗現在是pMN患者的一線免疫抑制療法，已證明其安全性和有效性，可在60-80%的患者中緩解。對于其余的20-40%患者，可能有幾種機制可以解釋利妥昔單抗的難治性：(i) 利妥昔單抗生物利用度降低；（ii）針對利妥昔單抗的免疫反應；（iii）慢性腎小球損傷。利妥昔單抗難治性pMN患者的治療仍然存在爭議和挑戰。
在這篇綜述中，我們概述了pMN管理的最新進展（根據KDIGO 2021指南），對利妥昔單抗耐藥的病理生理學的理解以及利妥昔單抗難治性pMN的管理。我們提出了一種基于免疫監測的治療決策輔助工具，以識別與利妥昔單抗劑量不足或免疫接種相關的失敗，以克服治療耐藥性。
關鍵詞：膜性腎病，利妥昔單抗，自身免疫，免疫監測，PLA2R1自身抗體，KDIGO（腎臟疾病：改善全球預后），免疫抑制治療，腎病綜合征
1簡介
原發性膜性腎病（pMN）是一種影響腎小球的自身免疫性疾病，是非糖尿病高加索成年人腎病綜合征的最常見原因。上皮下免疫沉積物的形成和補體激活是足細胞功能障礙的原因，導致腎病綜合征的發作（1，2）。該疾病的病程變化很大，從自發緩解到持續性蛋白尿或終末期腎病（3，4）。pMN的治療長期以來一直基于對6個月支持治療期患者的統一管理（5），這可能導致腎病綜合征的持續存在，在少數情況下可能因長期腎衰竭而復雜化（3，4）。最近對預后標志物的鑒定極大地改變了pMN的愿景，并使KDIGO腎小球疾病管理的臨床實踐指南在2021年發展成為基于評估腎功能進行性喪失風險的更個性化管理（6）。
建站客服QQ：88888888pMN作為自身抗體驅動的疾病的識別和足細胞靶抗原的鑒定是pMN患者診斷，預后和隨訪的主要進展。除了M型磷脂酶A2受體1型（PLA2R1）和含血小板反應蛋白1型結構域的7A（THSD7A）外，最近還發現了其他新抗原（7）。這些發現合理化了B細胞耗竭藥的使用，例如利妥昔單抗，一種靶向CD20的嵌合單克隆抗體。在過去的十年中，利妥昔單抗成為pMN的一線治療藥物，已被證明具有安全性和有效性（8-10）。
然而，20%至40%的患者對利妥昔單抗的第一療程無反應（8-10），5%至28%的患者在緩解期后復發（9-12）。這些患者需要更個性化的方法來了解治療失敗的原因并提出替代治療方案。最近描述的標記物可以預測對利妥昔單抗的反應，新的有希望的治療選擇可能有助于克服利妥昔單抗耐藥性。本綜述涵蓋了pMN和利妥昔單抗難治性pMN管理的最新進展，并提出了一種用于pMN優化和個性化管理的治療算法。
2原發性膜性腎病的治療
2.1 治療的新進展
KDIGO 2012年腎小球疾病管理臨床實踐指南建議使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑進行支持治療至少六個月，然后開始對腎病pMN進行免疫抑制治療，無嚴重并發癥（5）。KDIGO 2021腎小球疾病管理臨床實踐指南已經修改，考慮到自2012年的上一版以來pMN領域的眾多進展（6）。在鑒定預后標志物方面取得了重要進展。因此，新指南建議根據pMN和腎病綜合征患者的腎臟疾病進展風險對其進行分類，以提供個性化管理。然而，另外幾個標志物可以幫助對疾病的嚴重程度以及對治療的反應進行分層。
2.2疾病嚴重程度的生物標志物
持續性腎病綜合征或腎臟疾病進展的風險應被視為多種因素的組合（圖1）。KDIGO 2021指南和最近的評論（6，15）提出了基于這些風險因素的管理算法。
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圖1 | 膜性腎病疾病進展的風險。PLA2R1，磷脂酶A2受體1型。pMN患者中Th2和Th17促炎性細胞因子增加（13， 14）。高抗PLA2R1抗體滴度、陽性表位擴展、針對細胞內抗原的抗體、盡管進行了最佳支持治療仍高蛋白尿，以及腎功能惡化都與疾病進展的風險相關。研究表明，尿液低分子量蛋白和尿IgG排泄與pMN患者的疾病進展相關，但這些標志物在日常實踐中很少使用。
2.2.1蛋白尿水平
腎病綜合征的嚴重程度，更具體地說，蛋白尿水平與腎功能惡化的風險相關（4，16）。蛋白尿>8 g/d超過6個月的患者長期腎功能受損的風險更高（16）。因此，盡管進行了良好的支持治療，但對于持續性高蛋白尿患者應考慮進行免疫抑制治療（6）。
2.2.2腎小球濾過率
腎功能降低定義為診斷時腎小球濾過率（GFR）<60 ml/min/1.73m2與進展為腎衰竭的風險較高相關（4，16，17）。因此，腎功能惡化的患者可以立即接受免疫抑制治療。在這種情況下，KDIGO 2021指南推薦利妥昔單抗和環磷酰胺作為一線治療（6）。
2.2.3尿低分子量蛋白與尿IgG排泄
β-2微球蛋白（ub2m）和α-1微球蛋白（ua1m）（即低分子量蛋白）的尿排泄已被證明與pMN患者的疾病進展和腎功能演變相關（18-20）。尿IgG排泄已被證明可以預測pMN患者腎功能的演變（20，21）。
2.2.4磷脂酶A2受體1型抗體滴度
2009年，PLA2R1被確定為70-80%的pMN患者的主要足細胞抗原（22）。抗PLA2R1抗體對pMN的診斷具有高度特異性（23）。因此，根據KDIGO 2021指南，在抗PLA2R1抗體檢測陽性的腎病綜合征患者，不需要進行腎臟活檢來確認pMN診斷（6）。PLA2R1抗體滴度與疾病活動相關，因為抗體通常在自發或治療誘導的緩解期間消失，并在復發時再次出現（24）。
抗PLA2R1抗體滴度也與疾病預后相關：診斷時滴度高與自發性（25-29）或治療引起的臨床緩解率較低（30）相關。高滴度抗PLA2R1患者的臨床緩解明顯晚于低滴度患者（26）。此外，在先前的非腎病患者中，診斷時高抗PLA2R1滴度與長期腎功能不全的風險較高（31，32）和發生腎病綜合征的風險較高有關（33）。然而，在這些研究中，用于高滴度的閾值有所不同，因此尚不清楚應該使用什么樣的特異性抗體水平來預測疾病進展的風險。抗PLA2R1抗體滴度大于50或150 RU/mL似乎可以合理地定義高抗體滴度（6，15）。在50至150 RU/mL之間，PLA2R1表位擴散分析可能是評估患者預后的重要附加工具。相反，與PLA2R1相關的pMN患者的低滴度或不存在抗PLA2R1抗體與自發性臨床緩解的可能性更高相關（25-29、33、34）。隨訪期間自身抗體的減少或消失通常在臨床緩解之前（24，30）。因此，隨訪期間基線較低和抗PLA2R1抗體滴度降低強烈預測自發緩解，因此有利于單獨支持治療。
另一方面，高基線或增加的抗PLA2R1抗體滴度與持續性腎病綜合征和腎功能進行性喪失有關，這應該提前開始免疫抑制治療（6）。
由于抗體滴度的重新出現或增加先于臨床復發，因此在免疫抑制治療后也應遵循抗PLA2R1抗體滴度（24，30）。對免疫抑制治療的免疫反應可能指導治療方案的適應。KDIGO 2021指南建議在治療開始后三個月進行首次評估，監測抗PLA2R1抗體滴度。
2.2.5磷脂酶A2受體1型抗體表位擴散
表位擴展是指針對不同于主要表位的其他表位的免疫反應的發展，沒有任何交叉反應。這一過程在抗擊傳染性病原體方面很常見。表位可能位于同一抗原（稱為分子內表位擴散）或不同抗原（稱為分子間表位擴散）上（35）。
這種現象在Heymann腎炎（一種膜性腎病的大鼠模型）中有描述（36）。在該模型中，僅用顯性巨蛋白表位免疫的大鼠逐漸發展出針對巨蛋白其他表位的免疫，這與疾病的惡化有關。PLA2R1患者也可能發生同樣的過程。PLA2R1由幾個結構域組成：（i）富含半胱氨酸的結構域（CysR），（ii）纖連蛋白II型結構域（FnII）和（iii）八個C型凝集素結構域（CTLD1至CTLD8）（37）。我們和其他人已經鑒定出幾種可被抗PLA2R1抗體識別的不同表位（37-40）：CysR（主要表位），CTLD1，CTLD7和CTLD8。在其中一項研究中，67%與抗PLA2R1抗體相關的pMN患者除了顯性表位CysR外，還具有針對CTLD1和/或CTLD7的抗體，從而定義了分子內表位擴散。與沒有表位擴散的患者相比，表位擴散的患者在診斷時蛋白尿水平較高，腎臟存活率較差，自發緩解率較低（37）。
在GEMRITUX隊列中，非擴散者患者在六個月時的自發緩解率為45%，而擴散者的自發緩解率為5%（41）。表位擴散是腎預后不良的獨立危險因素（定義為隨訪結束時持續性蛋白尿>4 g/g和/或CKD-EPI公式估計的GFR<45 ml/min/1.73m2）和治療失敗（37，41）。
然而，最近一項使用不同檢測技術的研究表明，表位擴散沒有額外的預測價值（40）。可能是由于缺乏共識，表位擴散沒有進入KDIGO 2021指南提出的基于風險的pMN治療算法。
2.2.6含有7A抗體滴度的抗血小板反應蛋白1型結構域
大約3%的pMN患者中存在抗THSD7A抗體（43）。與抗PLA2R1抗體類似，抗THSD7A抗體滴度與疾病活動相關（44，45）。然而，由于THSD7A相關pMN的罕見性，關于抗THSD7A抗體滴度的預后價值的數據是有限的（44）。KDIGO 2021指南提出的管理算法不包括抗THSD7A抗體監測，但基于抗體滴度的管理也可能適用于THSD7A相關pMN患者。
在THSD7A相關的pMN中也描述了表位擴散的機制，但由于缺乏統計能力，無法評估擴散對預后的影響（46）。
2.2.7細胞因子概況和環境
環境因素可能在pMN的病理生理學中起作用。在中國，pMN的發病率與空氣中細顆粒物的暴露水平相關（47，48）。基于功能方法，我們已經表明：（i）pMN患者的促炎性Th2和Th17細胞因子水平高于健康受試者，并且（ii）研究表明，高水平Th17細胞因子的患者居住在高度暴露于空氣中細顆粒物的城市化地區。Th17細胞因子水平升高與更多的靜脈血栓栓塞事件和10.5倍的復發風險相關（13）。然而，在日常臨床實踐中沒有測量細胞因子譜，KDIGO 2021指南（6）提出的管理算法中也沒有包括這一標準。
2.2.8針對細胞內抗原的抗體
已經在大量pMN患者中鑒定出針對不同細胞內足細胞抗原的抗體，例如醛糖還原酶，超氧化物歧化酶2和α-烯醇化酶（49，50）。在與PLA2R1相關的pMN中，針對超氧化物歧化酶2和α-烯醇化酶的免疫與較低的臨床緩解率和較大的腎功能損害有關（51）。PLA2R1表位擴散的患者對這些細胞內抗原的免疫風險較高（51）。針對細胞內抗原的免疫可能是多發性致病機制的結果。
首先，抗體識別主要自身抗原上的顯性表位（例如PLA2R1上的CysR）。隨后（i）可能發生在主要自身抗原內的分子內表位擴散，并且（ii）隨著抗體形成而擴散的分子間表位可以靶向細胞內自身抗原（例如醛糖還原酶，抗超氧化物歧化酶2和抗α-烯醇化酶）。這些分子內和分子間表位擴散將導致針對足細胞的免疫應答的擴增，并可能導致更嚴重的疾病進展（51）。然而，在日常臨床實踐中不進行針對細胞內抗原的抗體測試，并且KDIGO 2021指南（6）提出的管理算法中不包括該標準。
2.3利妥昔單抗治療原發性膜性腎病
迄今為止，烷化劑（例如環磷酰胺）是唯一被證明有效預防終末期腎病（ESKD）和死亡的治療方法（52-54）。這些治療建議的基礎來自三十年前進行的研究，其中烷化劑比非免疫抑制性抗蛋白尿療法改善了腎病綜合征和腎臟疾病的進展（52，53）。然而，烷化劑聯合皮質類固醇與嚴重感染，晚期惡性腫瘤，開云app官方在線入口不孕癥和其他嚴重不良事件的風險相關（55）。利妥昔單抗似乎更安全，臨床緩解率高，這與長期保存腎功能有關。
利妥昔單抗是一種抗CD20嵌合單克隆抗體，可通過細胞凋亡，補體介導的細胞毒性和抗體依賴性細胞毒性觸發B細胞死亡（10）。
自2002年首次報道利妥昔單抗治療pMN患者以來（56），利妥昔單抗由于其高安全性和有效性而逐漸成為pMN的首選治療方法。在幾項非隨機研究中，利妥昔單抗治療的pMN患者的緩解率為57%至89%（11，12，56，57）。
在一項大型回顧性觀察隊列研究中，van den Brand等人分析了100名接受利妥昔單抗治療的患者與103名接受糖皮質激素加口服環磷酰胺治療的患者的結局。在中位隨訪40個月期間，利妥昔單抗組的不良事件顯著少于環磷酰胺/糖皮質激素組。盡管利妥昔單抗組部分緩解的累積發生率較低，但完全緩解率和血清肌酐翻倍，終末期腎病或死亡的復合終點在各組之間沒有顯著差異（55）。
在多中心隨機對照試驗GEMRITUX中，將利妥昔單抗（第1天和第8天2次輸注375 mg/m2）聯合非免疫抑制性抗蛋白尿治療（NIAT）與單獨使用NIAT進行比較（8）。在六個月時，兩組之間的臨床緩解率沒有顯著差異。然而，在延長的隨訪中（中位隨訪17個月后），報告有顯著差異，65%的NIAT利妥昔單抗組出現臨床緩解，但僅34%的NIAT單獨組出現臨床緩解（p<0.01）。此外，在第3個月（分別為56%和4%，p＜0.001）和第6個月（分別為50%和12%，p＝0.004），NIAT-利妥昔單抗組的抗PLA2R1抗體消耗率高于單獨NIAT組。因此，利妥昔單抗在GEMRITUX研究中的延遲療效可以通過免疫緩解先于臨床緩解幾個月的事實來解釋（30）。
在多中心隨機對照試驗MENTOR中，將利妥昔單抗（第1天和第15天2次輸注1克）與環孢素進行比較。利妥昔單抗在12個月時誘導臨床緩解的效果與環孢素相同，但12個月后停用環孢菌素導致復發率增加，利妥昔單抗組24個月時的臨床緩解率高于環孢菌素組（利妥昔單抗組為60%，環孢菌素組為20%，p＜0.001）。利妥昔單抗組自身抗體滴度的下降比環孢素組更快，更大，更持久。利妥昔單抗組11例（17%）和環孢菌素組20例（31%）發生嚴重不良事件（9）。
最近，一項隨機對照試驗RI-CYCLO比較了環磷酰胺/糖皮質激素方案與利妥昔單抗（第1天和第15天兩次輸注1克）誘導臨床緩解的療效（58）。在12個月時，利妥昔單抗組23/37（62%）患者和環磷酰胺/糖皮質激素組27/37（73%）患者完全或部分緩解。在24個月時，兩組完全緩解和部分緩解的概率相當。兩組之間嚴重不良事件的發生率相當（利妥昔單抗組為19%，環磷酰胺/糖皮質激素組為14%）。作者得出結論：該試驗未發現與環磷酰胺/糖皮質激素方案相比，利妥昔單抗在治療pMN中具有更多益處或更少傷害的證據。
所有這些研究表明，與環磷酰胺或環孢素相比，利妥昔單抗具有顯著的療效，副作用有限。這支持使用利妥昔單抗作為pMN的一線治療。
2.4鈣調神經磷酸酶抑制劑在原發性膜性腎病中的作用
鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI）（例如環孢素和他克莫司）是抑制T細胞活化的免疫抑制療法。CNI還被證明通過抑制Th17免疫反應而具有免疫調節作用，Th17免疫反應與pMN等自身免疫性疾病的發展有關（59-61）。在MENTOR試驗中，環孢素在實現長期持續臨床緩解方面不如利妥昔單抗有效（9）。此外，環孢素與停藥后復發率高有關（環孢素組為53%，利妥昔單抗組為5%）和頻繁的副作用。
Ramachandran等人比較了環磷酰胺和糖皮質激素聯合治療6個月與他克莫司聯合治療1年和潑尼松聯合治療6個月的長期療效。。這項研究證實了六個月的環磷酰胺/糖皮質激素治療與一年的他克莫司治療的長期優越性（62）。
總之，這些研究表明，與利妥昔單抗或基于環磷酰胺/糖皮質激素的方案相比，CNI單藥治療方案不太可能實現長期臨床緩解。因此，KDIGO 2021指南表明，CNI單一療法僅在腎小球濾過率正常且疾病進展風險中等的患者中是合理的，因為這些患者的疾病較輕，達到緩解的可能性較大，以縮短蛋白尿的時間（6）。
3利妥昔單抗難治性膜性腎病
利妥昔單抗難治性pMN可以定義為在接受利妥昔單抗治療后，臨床和/或免疫學未達到緩解（即抗體滴度低于ELISA檢測閾值或間接免疫熒光試驗結果為陰性）。了解治療失敗背后的機制可以確定利妥昔單抗難治性pMN的其他治療策略。圖2總結了治療失敗背后的主要機制。
3.1利妥昔單抗難治的原因
3.1.1利妥昔單抗劑量不足
利妥昔單抗劑量不足在pMN中并不罕見（63，64）。事實上，由于利妥昔單抗與白蛋白的結合及其在尿液中的消耗，與其他非腎病性自身免疫性疾病相比，利妥昔單抗在pMN中的生物利用度顯著降低（63，65，66）。
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圖2 膜性腎病中利妥昔單抗難治的主要原因。這些患者不太可能達到臨床和免疫緩解（64）。患有最嚴重腎病綜合征（基線白蛋白水平低于22.5 g/L）的患者在第3個月時更有可能檢測不到血清利妥昔單抗水平（64）。血清利妥昔單抗水平可以通過ELISA測量（在法國約40歐元）。但是，并非所有中心都常規使用這種技術。如果需要，建議咨詢專家中心。除了利妥昔單抗的尿液排泄外，靶向B細胞對利妥昔單抗的內化和破壞，以及新生兒IgG Fc受體（FcRn）的多態性（FcRn通過保護抗體免受溶酶體的降解，從而允許其在細胞環境中循環利用，減少抗體的清除）也可能降低利妥昔單抗的生物利用度（67-70）。
3.1.2利妥昔單抗免疫
利妥昔單抗是一種嵌合單克隆抗體，包括人IgG1恒定區和鼠抗人CD20可變區。嵌合單克隆抗體的使用可能因抗藥物抗體（ADA）如抗利妥昔單抗抗體的發展而變得復雜。利妥昔單抗治療的患者中有23%至43%在隨訪期間產生抗利妥昔單抗抗體（57，71）。這些抗藥性抗體（ADAs）在10名患者中有8名（80%）中和了利妥昔單抗的活性（包括補體依賴的細胞毒性和抗體依賴的細胞介導的細胞毒性）。抗利妥昔單抗抗體導致更快的B細胞重建和更高的復發率（71）。因此，金沙電玩對于先前接受過利妥昔單抗治療的患者，在開始新的利妥昔單抗療程之前，應系統地測試抗利妥昔單抗抗體。抗利妥昔單抗抗體可以通過ELISA（在法國約40歐元）進行測量。如果需要，建議咨詢專家中心。
3.1.3腎小球濾過屏障的慢性和不可逆損傷
腎小球纖維損傷的存在可能是導致嚴重蛋白尿的原因。對于多種免疫抑制療法難治的患者，可能很難區分原發性免疫抑制抵抗和繼發于慢性和不可逆腎小球損傷的抵抗。在這些患者中，重復腎活檢和免疫活性監測（抗PLA2R1或抗THSD7A滴度）可能有助于區分可能受益于額外免疫抑制治療的免疫活動性疾病患者（24，44，45），以及具有廣泛慢性組織學病變的患者，其中額外的免疫抑制治療無效。
3.2利妥昔單抗難治性膜性腎病的治療
KDIGO 2021指南建議，對第一療程利妥昔單抗難治的患者應接受第二療程利妥昔單抗和鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNIs）或環磷酰胺和糖皮質激素（6）。然而，這并沒有考慮到利妥昔單抗難治的原因。基于利妥昔單抗和抗利妥昔單抗抗體免疫監測的方法將允許更有針對性的管理。
3.2.1優化的支持療法
為了減少利妥昔單抗的蛋白尿和尿液排泄，應優化支持治療。它應該包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑），利尿劑以及低鈉飲食（<2 g/d）（6，72，73）。控制細胞外超負荷和動脈血壓是腎病綜合征治療的主要組成部分；收縮壓應小于120 mmHg（6）。在沒有腎功能衰竭的情況下，蛋白質攝入量應為0.8至1 g/kg/d（如果蛋白尿>5 g/d：每1g蛋白質損失增加1g）（6）。不推薦高蛋白或低蛋白飲食。建議高膽固醇患者服用低脂飲食，以預防心血管并發癥（6）。
3.2.2利妥昔單抗劑量
在腎病患者中，由于利妥昔單抗在尿液中的消除，利妥昔單抗的生物利用度降低（63，64）。關于用于腎病患者的利妥昔單抗給藥方案仍存在不確定性。
在GEMRITUX研究中，利妥昔單抗治療六個月后B細胞未被完全消耗，這表明所使用的劑量（間隔一周的兩次375 mg/m2注射）并不理想。這種B細胞未被耗竭的情況可能解釋了利妥昔單抗-非免疫抑制藥物治療（NIAT）組與單獨使用NIAT組在6個月臨床緩解率上沒有顯著差異的原因（8）。
最近，我們已經證明，大劑量利妥昔單抗方案（間隔兩周兩次1000 mg注射）對B細胞耗竭更有效，并且與GEMRITUX方案相比，臨床緩解率更高（10）。高劑量利妥昔單抗方案在第3個月的中位殘留利妥昔單抗水平高于GEMRITUX方案，并且與更高的臨床緩解率相關。
{jz:field.toptypename/}最近的兩項隨機對照試驗也使用了大劑量利妥昔單抗方案（即兩次1000毫克注射）。盡管MENTOR研究中的基線抗PLA2R1滴度較高，但6個月的緩解率在MENTOR研究中的高劑量利妥昔單抗和GEMRITUX研究中的低劑量方案之間相當（8，9）。盡管基線抗PLA2R1滴度相當（8，58），但RI-CYCLO中高劑量利妥昔單抗的6個月緩解率高于GEMRITUX中的低劑量方案。這些數據也有利于大劑量利妥昔單抗。
由于嚴重腎病綜合征患者利妥昔單抗劑量不足和治療失敗的風險較高（64），對這些患者使用較高的初始劑量利妥昔單抗可能通過完全消耗B細胞來降低治療耐藥的風險并增加緩解的可能性。表位擴散的患者似乎也需要高劑量的利妥昔單抗方案，而對于抗PLA2R1活性僅限于CysR的患者，低劑量的利妥昔單抗方案可能就足夠了（10）。事實上，所有抗體僅限于CysR結構域的患者（非擴散者）在最后一次觀察中進入緩解期，無論使用利妥昔單抗方案如何，而表位擴散的患者使用大劑量利妥昔單抗方案緩解的可能性更高（10）。同樣，基線時抗PLA2R1抗體滴度高的患者使用大劑量利妥昔單抗方案更頻繁地獲得臨床緩解（10）。
正在對PLA2R1相關pMN患者進行臨床試驗，以比較GEMRITUX方案（抗蛋白尿治療六個月后的低劑量利妥昔單抗）與個性化治療（根據患者在第0個月和第6個月的表位擴散狀態對患者進行分層，并相應地用低劑量或高劑量利妥昔單抗方案治療）（42）。
3.2.3重復注射利妥昔單抗
利妥昔單抗的再融合可以誘導利妥昔單抗難治患者的免疫和臨床緩解（74，75）。Dahan等人描述了10名對利妥昔單抗初始療程難治的患者，他們接受了利妥昔單抗治療，其中8名患者緩解（74）。
對于與PLA2R1相關的pMN患者，抗PLA2R1抗體的免疫監測可能有助于指導利妥昔單抗治療。在沒有免疫緩解的情況下，在治療開始后三個月和/或六個月重復注射利妥昔單抗可將12個月的臨床緩解率提高至91%（76）。KDIGO 2021指南建議在第3個月和第6個月監測抗PLA2R1抗體，并對持續或增加抗PLA2R1滴度的患者給予額外的利妥昔單抗劑量（6）。
由于在患有腎病性pMN的患者中，隨訪期間血清利妥昔單抗水平較低，并且在第3個月未檢測到利妥昔單抗水平與治療失敗的風險相關，利妥昔單抗免疫監測可能在治療決策中具有重要作用（63，64）。在第3個月血清利妥昔單抗水平不可檢測（< 2 μg/mL）的患者，如果第3個月蛋白尿大于5.5 g/d，他們在第6個月未能達到臨床緩解（64）。對于這些患者，必須考慮額外的早期利妥昔單抗劑量。為了減少活躍腎病綜合征患者的利妥昔單抗尿液流失，確保提供最大耐受劑量的支持治療也很重要（無細胞外液過載且血清肌酐增加不超過30%以及無直立性低血壓）。
3.2.4人和人源化抗CD20抗體
已經開發出新一代人源化或完全人源化抗CD20抗體。Obinutuzumab和ofatumumab針對CD20上的不同表位，并且對CD20的親和力高于利妥昔單抗（77，78）。
Obinutuzumab是一種人源化和糖工程化的II型抗CD20單克隆抗體。修飾obinutuzumab Fc片段的聚糖樹以增強抗體依賴性細胞毒性（78）。
Ofatumumab是一種人類I型抗CD20抗體，比利妥昔單抗更有效地激活補體依賴性細胞毒性（77）。
與利妥昔單抗相比，Obinutuzumab和ofatumumab具有優異的體外和體內B細胞細胞毒性和較低的免疫風險（69，77）。這些新的單克隆抗體在ADA出現后對嵌合單克隆抗體產生抗性后，在一些自身免疫或炎癥性疾病（如類風濕性關節炎，全身性自身免疫性疾病和慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病）中顯示出療效（79，80）。只有20%的ADA患者抗利妥昔單抗抗體與obinutuzumab或ofatumumab交叉反應（71）。
在一系列四例利妥昔單抗難治性pMN患者中，obinutuzumab和ofatumumab可有效實現臨床和免疫緩解（75，81-83）。然而，在非霍奇金淋巴瘤患者中比較ofatumumab或obinutuzumab與利妥昔單抗的隨機對照試驗尚未發現這些新單克隆抗體優于利妥昔單抗（84，85）。需要隨機且效能強大的臨床試驗來評估開發抗利妥昔單抗抗體的pMN患者中人源化或人抗CD20的療效和最佳劑量。
3.2.5 鈣調磷脂酶抑制劑與利妥昔單抗聯合
STARMEN試驗比較了6個月誘導療程與他克莫司（隨后在另外三個月逐漸減量）聯合6個月單劑量利妥昔單抗（1 g）與6個月甲基強的松龍和環磷酰胺的周期性治療的有效性（86）。他克莫司/利妥昔單抗方案在24個月時獲得臨床緩解的效果不如環磷酰胺/糖皮質激素方案（分別為58%和84%），而兩組的嚴重不良事件相似。環磷酰胺/糖皮質激素組（分別為77%和92%）在三個月和六個月時的免疫反應（抗PLA2R1抗體的消耗）也顯著高于他克莫司/利妥昔單抗組（分別為45%和70%）。值得注意的是，在這項研究中，利妥昔單抗的加入延遲了六個月，這可能解釋了這種組合的有限有效性。此外，這項研究有一些局限性，包括他克莫司/利妥昔單抗組的男性患者比例較高，抗PLA2R1抗體滴度高于環磷酰胺/糖皮質激素組。
一項聯合利妥昔單抗（第1天和第15天兩次輸注1克，6個月重復）和環孢素的初步試驗顯示，在24個月時，完全臨床緩解率和免疫反應率明顯高于MENTOR試驗中單獨使用利妥昔單抗或環孢素所觀察到的（87，88）。
因此，對于因劑量不足而對利妥昔單抗產生耐藥的患者，CNI（鈣調神經磷酸酶抑制劑）與利妥昔單抗的聯合治療可能具有潛在的療效。除了它們的免疫抑制和免疫調節作用外，CNI還可以通過引起腎小球小動脈血管收縮來減少利妥昔單抗的尿液丟失。重要的是要注意，這種組合可能會導致顯著的免疫抑制，并增加感染風險。
3.2.6其他治療
血漿置換，免疫吸附，霉酚酸酯（MMF），促腎上腺皮質激素（ACTH）和硼替佐米已被提議用于治療難治性pMN。
已經提出在pMN的管理中進行血漿交換和免疫吸附以快速降低自身抗體的滴度。然而，在嚴重或難治性pMN患者中僅報道了小系列（83，89，90）。血漿交換和免疫吸附不能直接調節B細胞的增殖和活性，因此患者還接受了免疫抑制治療。在患有嚴重疾病或常規治療難治的患者中，血漿交換和免疫吸附聯合免疫抑制治療似乎比單獨使用免疫抑制治療更快地緩解。
MMF也被提議用于難治性pMN的管理。在一項針對16例pMN患者的研究中，包括15例類固醇耐藥，6例烷化劑耐藥和5例環孢菌素耐藥患者，MMF治療平均持續8個月，導致6例患者蛋白尿減半，2例患者部分臨床緩解（91）。
ACTH用于五名對初始治療有抵抗的pMN患者。三名患者先前接受過CNIs，兩種環磷酰胺，兩種類固醇，四種MMF，一名患者先前接受過利妥昔單抗。五名患者中有兩名在ACTH治療中獲得了部分臨床緩解，三名患者獲得了免疫緩解（92）。
最后，一些案例研究報道了硼替佐米（一種抗漿細胞藥物）聯合糖皮質激素治療一線免疫抑制劑難治性pMN的療效（93-95）。
缺乏證明這些治療有效性的高質量數據。需要進行良好的隨機臨床試驗來評估這些治療在難治性pMN管理中的有效性。因此，這些治療不應該用作一線治療，應該與專家中心系統地討論它們的使用。
3.2.7個性化管理
(i) 疾病進展的風險評估（參見2.2疾病嚴重程度的生物標志物）；
（ii）更好地了解利妥昔單抗難治性pMN的病理生理學（見3.1利妥昔單抗耐藥的原因）；
（iii）利妥昔單抗和ADAs免疫監測（見3.2利妥昔單抗難治性膜性腎病的管理）。
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圖3 |基于疾病進展風險評估和利妥昔單抗免疫監測的原發性膜性腎病的治療。CNIs，鈣調神經磷酸酶抑制劑；M3，第3個月（利妥昔單抗輸注后3個月）；M6，第6個月（利妥昔單抗輸注后6個月）；NS，腎病綜合征；pMN，原發性膜性腎病；PLA2R1，磷脂酶A2受體1型；RTX，利妥昔單抗；UPCR，尿蛋白/肌酐比率*疾病進展的低至中度風險：陰性表位擴散和抗PLA2R1滴度<150 RU/ml，無與NS相關的嚴重并發癥，在最佳支持治療下蛋白尿減少，腎功能無惡化。疾病進展的高風險至極高風險：陽性表位擴散，和/或抗PLA2R1滴度>150 RU/ml，和/或與NS相關的嚴重并發癥，和/或高蛋白尿（>8 g/d），盡管有最佳的支持治療和/或腎功能惡化。最后一次注射后三個月，通過ELISA（LISA-TRACKER Duo rituximab，Theradiag?Croissy Beaubourg，France）分析血清利妥昔單抗水平。制造商定義的檢測限為2μg/ml。對于疾病進展風險高或非常高的患者，應立即開始免疫抑制治療，而對于中低風險患者，可能會延遲3至6個月。
免疫監測可以以相當低的成本個性化初始治療管理以及難治性或復發性pMN的管理（圖3-5）。
我們建議在輸注利妥昔單抗三個月后評估殘余血清利妥昔單抗水平，以確定劑量不足的患者。需要優化的支持療法來預防利妥昔單抗的尿液丟失。還可以討論添加CNI。
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圖4 | 治療難治性原發性膜性腎病患者的管理算法。CNIs，鈣調神經磷酸酶抑制劑；GFR，腎小球濾過率；pMN，原發性膜性腎病。*直接與膜性腎病相關。迄今為止，烷化劑（如環磷酰胺）是唯一經證實能有效預防終末期腎病（ESKD）和死亡的治療方法。我們建議在利妥昔單抗難治的pMN或利妥昔單抗治療后復發的pMN患者中測量抗利妥昔單抗抗體，以識別應接受人源或人源化抗CD20單克隆抗體治療的患者（圖4，5）。
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圖5 | 復發性原發性膜性腎病患者的管理算法。
4膜性腎病的治療前景
4.1補體抑制劑
補體在pMN發展中的致病性已得到充分證明（1，2，96）。C5b-9形成跨膜孔，可引起足細胞的滲透溶解。C5b-9還可以通過各種其他機制對腎小球濾過膜造成損傷，例如：（i）刺激活性氧，蛋白酶和前列腺素的產生；（ii）肌動蛋白細胞骨架的修飾和足細胞裂隙隔膜的改變；（iii）刺激TGF-β和細胞外基質成分的產生，以及（iv）限制足細胞增殖（97）。因此，阻斷補體激活和C5b-9形成是一種有吸引力的治療選擇。因為IgG4可以激活凝集素途徑（98），使用抑制共同最終補體途徑的治療應該優于針對單一上游補體途徑的治療。雖然針對補體途徑似乎是pMN患者的一個有吸引力的選擇，但依庫珠單抗（一種與C5結合并阻止其裂解的單克隆抗體）的初步試驗并未成功（99）。其他抗補體療法正在pMN中進行評估（100）。
雖然單獨使用抗補體療法尚未被證明是有效的，但當與其他免疫抑制藥物同時使用或在其他免疫抑制藥物之前使用時，它們可能代表了一種補充策略。它們可以通過阻斷補體激活來快速控制腎小球損傷，直到免疫抑制治療導致循環抗體水平充分降低。然而，由于單克隆抗體（例如利妥昔單抗）的部分功效基于補體介導的細胞毒性，因此如果同時使用，抗補體療法可能會限制單克隆抗體的作用。
4.2消除自身反應性B細胞并誘導免疫耐受
嵌合抗原受體（CAR）T細胞是一種基于T細胞的技術，通過基因工程表達對感興趣的抗原特異的人工T細胞受體。CAR-T細胞目前用于癌癥免疫治療（101），是一種消除抗體介導的自身免疫性疾病中致病性B細胞的有希望的治療策略（102）。在小鼠狼瘡模型中，CD19 CAR T細胞持續消耗CD19 B細胞，消除自身抗體產生，減少疾病的臨床表現并延長壽命（103）。
嵌合自身抗體受體T細胞（CAAR T細胞）是CAR T細胞的修飾形式。雖然CAR T細胞識別靶細胞上的特定表面抗原，但CAAR T細胞含有目標抗原的結構域。因此，CAAR T細胞通過特異性抗原識別并結合在自身反應性B細胞上表達的靶自身抗體，然后破壞自身反應性細胞。在表達靶自身抗原（即橋粒芯糖蛋白3）的尋常型天皰瘡小鼠模型中，CAAR T細胞特異性且有效地消除了橋粒芯糖蛋白3特異性自身反應性B細胞（104）。
另一種替代方法是誘導免疫耐受，因為自身免疫性疾病的特征是喪失自身耐受性。由于pMN患者缺乏調節性T細胞（13，105，106），因此CAR Tregs的產生是抑制自身免疫表現的有希望的選擇。CAR Tregs在腦脊髓炎和潰瘍性結腸炎的小鼠模型中有效（107108）。這些納米顆粒可能會誘導抗原特異性Tregs。然后，這些抗原特異性Tregs促進B細胞分化為抑制疾病的調節性B細胞，抑制自身抗原承載的抗原呈遞細胞并抑制CD4 和CD8 T細胞，從而導致自身免疫表現的消退（109）。
因此，在常規治療難治的pMN的背景下評估這些新的生物技術將是有意義的。
4.3細胞因子調節治療
細胞因子可能在pMN的發病機制中起作用。我們已經表明，高血清IL-17A水平與pMN預后不良有關，其定義為更多的血栓栓塞并發癥和更多的腎病綜合征復發。利妥昔單抗治療誘導Th1和調節性T細胞因子，但不影響Th17細胞因子（13）。這些數據提出了額外維持治療以阻斷Th17介導的炎癥的問題。阻斷可以通過使用抗IL6（例如siltuximab），抗IL6受體（例如tocilizumab），抗IL-17A（例如ixekizumab或secukinumab）或抗IL-17受體（例如brodalumab）與利妥昔單抗組合來實現。免疫調節劑的優點是不誘導免疫抑制，因此可以限制不良反應。這些治療方法對于經常復發的患者可能很有價值。需要進一步的研究來評估它們單獨或與標準免疫抑制治療聯合預防復發的有效性。
4.4其他免疫抑制治療
貝利尤單抗是一種人源IgG1-λ單克隆抗體，能夠抑制B細胞活化因子（BAFF）。在pMN患者中，它降低了抗PLA2R1抗體水平和蛋白尿（110）。當比較belimumab與GEMRITUX研究中利妥昔單抗報告的抗PLA2R1抗體水平下降時，利妥昔單抗治療患者的下降速度快于belimumab治療患者。有人提出，利妥昔單抗的更快作用與立即的B細胞裂解有關，而belimumab的延遲作用與繼發于BAFF結合和抑制的進行性B細胞“衰竭”有關（111）。需要進一步的研究來評估belimumab單獨或與其他療法聯合使用對pMN的有效性。
正在進行的一項臨床試驗也正在評估抗CD38抗體治療，以用抗PLA2R1抗體（NCT0415440）靶向pMN中的漿細胞。
4.5新的腎臟保護療法
近年來已經開發出新的腎保護療法。Sparsentan是一種雙重內皮素a型和血管緊張素II 1型受體拮抗劑，在局灶性節段性腎小球硬化癥（FSGS）中，它在減少蛋白尿方面優于伊貝沙坦（112）。
臨床前研究表明，抑制腎小球迂回導向受體2（ROBO2）/slit導向配體2（SLIT2）信號傳導可以穩定足細胞粘附并減少蛋白尿。正在進行一項研究，以評估ROBO2融合蛋白PF-06730512抑制ROBO2/SLIT2在FSGS患者中的有效性（113）。
鈉/葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑聯合使用已被證明在預防慢性腎病（CKD）患者腎衰竭方面具有價值（114，115）。
使用類固醇鹽皮質激素受體拮抗劑治療可降低血壓和蛋白尿（116）。非奈利酮是一種選擇性非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑，與腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑聯合使用，已被證明可有效減少糖尿病腎病患者的白蛋白尿（117）。最近，在CKD和2型糖尿病患者中，非奈利酮已被證明比安慰劑降低了CKD進展和心血管事件的風險（118）。
這些治療方法也可能對pMN有作用。需要進一步的研究來評估它們在這種適應癥中的有效性。
5結論
最近在理解pMN的病理生理學和管理方面取得了重要進展。KDIGO 2021指南徹底改變了疾病管理模式的方法，從對所有患者的同質管理轉變為基于疾病進展風險評估的個性化管理。目前，利妥昔單抗是pMN的一線治療方法之一，已被證明具有安全性和有效性。對利妥昔單抗耐藥機制的理解的最新進展使得有可能提出替代和更好的適應治療方法，以提高臨床緩解率并降低復發風險。
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